HPV lây nhiễm chính qua đường tình dục. Bất kỳ ai đang có hoạt động tình dục đều có khả năng nhiễm HPV, kể cả khi chỉ quan hệ với một bạn tình. 80% phụ nữ nhiễm HPV ít nhất một lần trong đời.
Bao cao su giúp phòng ngừa lây nhiễm HPV từ 60 – 70% các trường hợp có sử dụng. Điều này được lý giải là do có tiếp xúc với những khu vực không được che phủ bởi bao cao su, hoặc do sử dụng bao cao su không đúng cách.
Bên cạnh đó, sau khi vào cơ thể, HPV có thể tồn tại ở trạng thái bất hoạt trong thời gian dài và lẩn trốn hệ miễn dịch trong nhiều năm.